基于自主开发的专利技术和治疗性分子,领诺以罕见病孤儿药开发为先导,并逐步拓展到大病、慢病市场的迭代式开发策略, 有效利用内、外部资源,逐次、分批推进管线产品开发。

产品管线

  • 补体
  • 大分子透脑递送平台
管线 平台 作用机制 适应症 2023 2024 2025
LIN-2102
(VHH-Fc)
补体抑制 lgA 肾病
(其他肾病适应症)
IND
Ⅰ期
Ⅱ期
CSA-AKI
(心脏手术相关急性肾损伤)
IND
1b/2a
dAMD
(干性视神经黄斑变性)
IND-enabling
IND
Ⅰ期
LIN-2006
(双特异抗体)
VEGF/补体
双抑制剂
干/湿性黄斑变性
IND-enabling
IND
LIN-2005
(重组蛋白)
补体抑制 神经炎症
(中风后脑损伤、老年痴呆等)
IND-enabling
LIN-2003
(重组酶)
酶替代疗法 异染性脑白质营养不良
IND-enabling
IND
Ⅰ期
LIN-2004
(重组酶)
酶替代疗法 婴儿家族性弥漫性硬化
IND-enabling
Shape

LIN-2102 (VHH-Fc,IgAN)

以膜系肾病、狼疮肾病、IgA肾病(IgAN)为代表的免疫性肾病是导致终末期肾脏疾病(ESRD)或完全依赖于肾移植或定期肾透析等治疗手段的终末期肾衰竭的主要病理因素。其中IgAN更多见于青壮年、疾病进展更快、对现有治疗手段反应性更差,近40%的病人会发展为终末期肾病。在中国,IgAN对百万病人以及他们的家庭造成了极大的影响。目前,补体靶向治疗是IgAN治疗药物临床开发的重点领域。

领诺开发的补体靶向药物,基于单域抗体VHH-Fc结构形式,能够有效抑制IgAN病理过程中的补体异常活化。与在研的其他补体靶向药物(小分子或重组抗体)相比,既有重组抗体较为稳定的药物动力学特征、较好的靶点特异性和药物活性,又有小分子药物给药方便(皮下给药)的特征。其补体活化路径选择性抑制的作用方式,也提供了补体靶向药物更好的安全性保障,便于用于IgAN以及IgAN之外大病、慢病的长期治疗。

LIN-2102 (VHH-Fc,IgAN)

LIN-2006(双特异抗体,AMD)

老年性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)以脉络膜小疣(drusen)形成和视网膜色素上皮层(retinal pigment epithelium, RPE)的形态改变为主要病理特征,依有无RPE出血和血管增生又分为干性(dAMD)和湿性(wAMD)两种。全球65岁以上人群中约8.7%受到AMD的困扰,其中dAMD占总病例的近90%,wAMD有近90%的致盲率。目前,wAMD的治疗以抗血管生成的VEGF抑制剂为主,取得了很好的治疗效果,但频繁的玻璃体注射给药是影响病人依从性的主要因素之一。以地图样病变(geographic atrophy)为终末特征的dAMD,目前尚无有效的药物。

随着AMD生物标记物和病因、病理过程研究的不断深入,补体的异常活化或失调被认为是地图样病变的主要病理驱动因素之一,同时也参与RPE内血管的异常增生。基于这些临床和临床前研究成果,领诺目前正开发同时靶向异常血管增生和补体活化的AMD治疗方法,期望更少的用药频次、更有效的病程控制能够为AMD病人和医生提供一个更好的选择。

LIN-2006(双特异抗体,AMD)
Shape

LIN-2005(重组蛋白,中风后神经损伤)

据统计,2016年全球有8010万人发生中风,其中84.4%为缺血性或血栓性中风。在总计1370万人新发中风病例中,中国占40%为551万人;全球550万中风死亡病例中,中国占1/3为179万人(Lancet 2019)。

缺血再灌注损伤(cerebral ischemic reperfusion injuries)是缺血性中风的主要病理因素,如何降低缺血再灌注损伤也是决定中风临床治疗效果的主要因素之一。在缺血再灌注损伤的病理生理过程中,天然免疫系统特别是补体活化在细胞的损伤修复中起关键作用,但过度的补体活化也是引起局部炎性反应以及后续更严重脑部损伤的主要因素。因此选择性补体抑制可能是预防和治疗脑缺血再灌注损伤的关键,但如何穿越血脑屏障是保证药物(特别是以抗体和融合蛋白为代表的大分子药物)向受损脑组织有效递送的主要技术难题。

基于自主开发的穿越血脑屏障药物递送系统,领诺开发的重组补体选择性抑制剂有希望为脑缺血再灌注损伤的预防和治疗开辟新的路径。

LIN-2005(重组蛋白,中风后神经损伤)

LIN-2003(重组酶,MLD)

芳基硫酸酯酶A (Arylsulfatase A or ARSA)主要表达于脑、肾等组织,参与溶酶体内芳基硫酸酯的水解代谢。ARSA的酶学活性缺失导致异染性脑白质病 (metachromatic leukodystrophy or MLD), 是一种严重危害生命健康的溶酶体储积症(lysosomal storage diseases)。

MLD病理生理表现为细胞毒性芳基硫酸酯在病变组织内的积聚,以及神经髓鞘损伤和神经信号传导异常,临床表现主要为行走困难、智力低下、易激惹、肌张力降低、腱反射减弱,后期出现退行性肌萎缩、四肢痉挛性瘫痪、全身性强直阵挛性癫痫发作、眼震、视神经萎缩、失语等症状。出生时一般正常,2-3岁起病情开始进行性发展,发病后生存期一般为3-20年。由于主要的发病部位为中枢神经系统,传统的酶替代疗法(enzyme replacement therapy, ERT)因无法穿越血脑屏障而在临床试验中表现不佳。

领诺利用自主开发的穿越血脑屏障药物递送技术,将ARSA酶有效递送到脑部组织,在临床前动物模型中能有效逆转ARSA酶缺失导致的底物积聚。这一项目的进一步临床开发,不仅能为MLD的临床治疗提供有效方法和手段,更能够验证领诺开发的独有穿越血脑屏障药物递送技术在临床应用中的安全性和有效性,便于此平台技术应用于其他中枢神经系统疾病治疗药物的开发。

LIN-2003(重组酶)
Shape

LIN-2004(重组酶,Krabbe disease)

半乳糖脑苷脂酶 (Galactocerebrosidase or GALC) 是细胞溶酶体内参与半乳糖脑苷脂分解代谢的主要酶之一,GALC的缺乏导致半乳糖苷酰基鞘胺醇( galactoceramide )和有神经细胞毒性的神经鞘氨醇半乳糖苷(galactosylsphingosine,psychosine or PSY)在脑内球形细胞( globoid cells)内的积聚,进而导致髓鞘缺失、神经炎症和神经细胞死亡,以及抽搐、运动功能障碍和吞咽困难等临床症状。GALC缺乏症又称Krabbe病,大部分病人在6月龄和3周岁间发病,发病后平均生存率为5年,目前尚无有效的治疗方法。

领诺开发的重组GALC酶为CHO细胞生产的融合蛋白,能够有效穿越血脑屏障并定位到溶酶体内,有望为Krabbe病提供一种突破性的治疗手段。

LIN-2004(重组酶,Krabbe disease)